Acquapendente è stata a lungo un luogo di tappa importante sulla via di pellegrinaggio verso Roma e la Terrasanta, anzi gli storici locali collocano la fondazione stessa della cittadina tra il IX e il X secolo motivandola proprio con la presenza nell'area del tracciato della via Francigena. A indicarlo, d'altronde, è anche la dedicazione al Santo Sepolcro della principale tra le molte chiese del territorio aquesiano. L'abbazia del Santo Sepolcro dipendeva direttamente da quella omonima di Gerusalemme. Nell'interessante nucleo urbano sorgono palazzi per lo più cinquecenteschi e chiese come quella di San Francesco, con attiguo campanile e chiostro rinascimentale.