Il territorio, anticamente abitato dai falisci, come testimoniano le necropoli rinvenute, con la conquista romana venne incluso nell'Agro Falisco donato ad uso agricolo ai veterani dell'esercito. Probabilmente, proprio ad un fondo Matianum, di proprietà di una famiglia romana, si deve la denominazione attuale del paese. Il fondo, in seguito, fece parte della Domusculta Capracorum, l' azienda agricola istituita da Papa Adriano I.
La più antica menzione di Mazzano risale al medioevo (945 d.C.) in cui è ricordato come castello. Agli inizi del XV sec. il borgo fu di proprietà del famoso Everso I Anguillara, in seguito (1599) passò prima ai Biscia e successivamente in eredità ai Del Drago.
Il centro abitato conserva l'aspetto originario dell'impianto urbanistico medievale, con vicoli che si snodano tra le pieghe della rupe.
L'edificio monumentale più imponente oggi è il palazzo Baronale, ma il cuore dell'antico borgo era la piazzetta dell'Antistà dove sorgeva la chiesa di S. Nicola (demolita negli anni '40), attribuita al Vignola o ad un suo allievo (1563); Tra le opere realizzate all'interno dell'edificio era la statua della "Madonna Vestita", oggi conservata nella nuova chiesa Parrocchiale ed oggetto di una particolare devozione da parte della comunità mazzanese.
